癌细胞和免疫细胞围绕营养物质展开的竞争，在肿瘤微环境里可以说无处不在，谁“多吃一口”谁就可能占到上风，而大多数时候受伤的都是免疫细胞。受伤归受伤，T细胞们顶多就是战斗力下降，但最新研究就见到了直接“叛变”帮助癌细胞的，简直是太没骨气了。
上海交通大学李晓光、王慧团队与国内研究者合作在Gut期刊发表的一项最新研究成果显示：浸润到肝癌微环境中的髓系细胞在竞争谷氨酰胺中败给癌细胞后，自身内质网稳态就会被打破，使IRE1α/XBP1信号诱导G蛋白偶联受体GPR109A表达上调，髓系细胞由此变成了免疫抑制功能极强的癌症帮凶，因此GPR109A是具有干预价值的免疫代谢检查点[1]。
论文核心内容总结
肝癌的免疫微环境是出了名的抑制性极强，也使免疫治疗在此前很长一段时间没能取得突破，必须靠靶免联合方案（PD-1/L1抑制剂+VEGF通路靶向药）破局，而髓系细胞往往就是执行免疫抑制的打手，不管是以髓系来源的免疫抑制细胞（MDSCs）还是以M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）形态存在，它们都是免疫细胞和免疫治疗的敌人[2]。
上海交通大学团队在本次研究中，首先借助外部数据库资料和本地肝癌患者队列，证实乙肝病毒相关肝细胞癌（HBV-HCC）大多存在GPR109A的表达上调，且GPR109A表达上调与患者不良预后相关，但与HBV感染导致的肝炎或其它类型肝炎无关；而在HCC微环境中，表达GPR109A的还真就主要是CD45+CD11b+髓系细胞。
GPR109A表达上调与HCC患者不良预后相关，且GPR109A主要在髓系细胞中表达
研究者们随即用敲除GPR109A的小鼠展开实验，发现肿瘤植入小鼠体内后的生长速度明显偏慢，换句话说就是敲除GPR109A有一定的抑癌效应，而肿瘤微环境中不仅有CD8+T细胞的显著增多，髓系细胞也呈现了正向改变，即MDSCs和M2型TAMs减少而M1型TAMs增多，其它免疫细胞则在敲除GPR109A后基本未受影响。
既然表达GPR109A的主要是髓系细胞，研究者们推测敲除GPR109A的抑癌作用也应该与髓系细胞有关，它们的免疫抑制功能减弱，才让CD8+T细胞成功松绑参与抗癌。为证实这种猜想，研究者们首先测定了微环境内的细胞因子和趋化因子水平，证实多种与髓系细胞免疫抑制功能有关的细胞因子，如CXCL-1、VEGF和IL-10水平均在敲除GPR109A后骤降。
进一步分析显示，敲除GPR109A对MDSCs和TAMs的影响是全方位的，例如这些髓系来源细胞在进入肝癌微环境后会向促癌表型极化，但敲除GPR109A能有效抑制极化的发生，同时还减弱了髓系细胞的迁移能力（主要由CXCL1调控），使它们更难向肿瘤部位浸润和促癌。而反过来，髓系细胞受肝癌微环境的影响上调GPR109A表达，促癌能力就更强了。
敲除GPR109A可抑制髓系细胞的浸润和向促癌表型极化
那么问题来了，髓系细胞在肝癌微环境中为什么会“堕落”，发生GPR109A的表达上调呢？既往针对寨卡病毒（Zika Virus）感染的一项研究显示，IRE1α/XBP1信号可诱导GPR109A表达上调[3]，研究者们也借助单细胞测序确认，作为转录因子的XBP1可结合到编码GPR109A的HCAR2基因启动子部位，以此调控GPR109A表达水平。
正常情况下，IRE1α/XBP1信号对维持细胞内质网稳态有重要作用，它能在这里出现横插一脚，大概率是因为髓系细胞的内质网稳态被肿瘤微环境打破了。借助癌细胞条件培养液（CM）、特定抑制剂和内质网应激诱导剂（thapsigargin），研究者们证实内质网应激确实可以经由磷酸化的ERK激酶激活IRE1α/XBP1信号，进而上调GPR109A表达。
直到这个时候，奇点糕开头提到的谷氨酰胺竞争才终于出场了：实验显示，白介素-2/4等促炎因子处理并不会诱导髓系细胞的内质网应激，但在使用条件培养液处理前先给髓系细胞补充谷氨酰胺，就能预防内质网应激、GPR109A表达上调及随后的表型极化等一系列过程；而HCC微环境中谷氨酰胺的相对短缺，是因为HCC细胞普遍高表达谷氨酰胺转运载体SLC1A5，抢走了更多谷氨酰胺，缺少谷氨酰胺就使髓系细胞沦为了癌症帮凶。
最后，研究者们证实已被识别可阻断GPR109A受体的抗胆碱能药物溴美喷酯（Mepenzolate bromide），能够在细胞和小鼠实验中削弱髓系细胞因GPR109A表达上调而增强的免疫抑制功能，由此激活抗肿瘤免疫应答，并且能够与PD-L1抑制剂治疗协同增效，提供了针对GPR109A这个免疫代谢检查点的潜在免疫联合治疗方案。